电磁场治疗,靠谱还是玄学?!

2022-02-07 07:58 来源:济源男科医院

说到结核病治诊断,大家脑组织之前显现显现出来显现出的大部分是手术、化学疗法、低剂量。缘故近期的就是突变表达治诊断、自体治诊断,这都是最品味的治诊断技术手段了。如果我说可用动量治诊断,你回信么?不管什么病理分期分型,不管可携带哪种突变突变,只要给结核病病变缘故一个看不见,摸不着的“急电源”,就能有效领军“”人体内癌肝细胞,副发挥作用比化学疗法,低剂量,自体治诊断....都要小,治诊断期间仅仅可以较长整整生活习惯,你但会显然吗?

2000年,以色列教授Yoram Palti利用他在生物体力学的分析成果分析显现出一种全新近的治诊断实质的新科技,这种新科技但会铲除肝细胞,同时对健康肝细胞没有人任何副发挥作用, 这项黑科技的全名是叫治诊断动量(Tumor Treating Fields,原称动量诊断或者TTF)。

事实上,有关动量诊断,最近20年,持续有分析,之外从治诊断机制,以及诊断分析方面。若日后往前先为,在30那时候,还有引入磁化治诊断的,但是终于没有人继续,只不过曾经磁化场其之前心够大了。

动量治诊断的历史

20世纪六七十上世纪。彼时分析者只是飞行测试急电路对各部位肝细胞膜的受到影响,80上世纪,人们已开始尝试急生物体化学诊断抗病毒的工作。此前,整流器化学诊断( Electrochemical treatment,原称EChT)在血管腺治诊断层面有较广概念化运用于,而可用急生物体化学步骤治诊断结核病,是瑞典科学家诺登斯强姆(1920~2006,Bjorn Erik Wilhelm Nordenstrom,瑞典卡洛琳斯卡附属医院药学奖委员但会主席)的发明。

褐斑于1978年可用急生物体化学诊断治诊断人体重新近分配性前列腺癌,1983年,他同月创始人人体生物体闭合急电路学说(biologically closed electric circuits,原称BCEC)。1987年,褐斑到之前国名士。根据国家所基础科学奖励顶楼的公开回信息,曾经褐斑将之外专利技术诊断无偿让与给之前国,他还因此给与2001年之前华人民共和国International基础科学合作奖。

位于西安的之前日友好医院,是国际间第一家运用于急电低剂量新科技治诊断结核病的医护机构,从1987年到1991年,至少有200家医院运用于急生物体化学诊断治诊断了上千名结核病病变[2] ,到2003年,之前国至少有15000名良性或恶性病变拒绝接倍受了急生物体化学诊断。

急生物体化学诊断的无论如何理论是整流器,其治诊断步骤很简单:将正负急导线这样一来各部位,并持续特载来得较低压整流器。至于这种方法到底为何能逃脱癌肝细胞,诺登斯强姆的解释是: 对施特整流器诱发, 引发一个 “模仿的伤口” , 而后引发显现出经生物体闭合急电路的伤口步骤。 即由一个而所的原级夺权系统设计转变为一个自身先为动的急电化系统设计 , 促成的伤口

可惜,以BCEC为亦然的整流器诊断并尚未在全世界性先为行开来。的北方世界性反驳诊断普遍谨慎并非毫无缘由,一方面,褐斑发明该诊断之前,依赖于化疗车和对照试验车,就这样一来交予艺较低人胆大的之前国医护界可用;另一方面,人们对整流器损坏的反应机理依然过分确实,这也是受阻该诊断转至医护界的更是缘故

来自之前国原子能分析院的李开华等人的分析标示显现出,直流动量能令癌肝细胞生存环境导致急生物体化学重排,特剧pH系数急剧发生变化,肝细胞膜崩溃,肝细胞核凝固,终于特剧癌肝动脉硬化,也有分析得出结论,直流动量也可能通过受到影响癌肝细胞的代谢和多见于而实现抗病毒效用。这些分析的刊发逐渐扭转了的北方世界性的看法,在2000年之前刊发的动物试验车博士论文之前,整流器诊断被认定为“有追寻前景”。

虽然欧美工程技术药学界对直流动量诊断时有歧见,但在较低频领军诊断层面进步便。

较低频领军是小至肝细胞级别的治诊断新科技。从20世纪80上世纪起,较低频领军就较广可用生物体新科技层面,在肝细胞融合、突变转导等层面。较低频领军主要只不过是通过在急导线上改善急电位,破片肝细胞膜以治诊断结核病。

过去两百多年里面,整流器、相位急电治诊断等概念层显现出不穷,但在“治诊断结核病”这没事上,没有人给与来得有真正肯定,亦尚未通过严谨的诊断分析检验并给与真实世界性较广运用于。在文人“----”也依然以骗局基本而共存。

直到动量治诊断的显现显现出。

动量治诊断则并不是这样一来可用急电路,而是用动量,所以该诊断在来得有叫做动量治诊断(Tumor-Treating Fields,原称TTFields)。

“抗病毒大魔网”如何癌肝细胞?!

当肝细胞转变成癌肝细胞时,它们但会变动,特剧它们不倍受控制地对立并过渡到叫做的肿块。

动量诊断通过叫做换能器一分组的塑性急导线贴附在体表,但会过渡到一张无形的“急电源”,都能将来得较低其之前心,来得较低较低频领军但足够发挥发挥作用癌肝细胞的较低频领军这样一来发送到到病灶,动量遮盖之处,就像一张无形的“抗病毒大魔网”一样,让所有癌肝细胞无处遁形。

事实上,动量主要通过两种方法“”癌肝细胞。

第一种,在癌肝细胞对立的之前期,动量受到影响复合体细胞器的过渡到,特剧染色体裂解异常,使癌肝细胞只能对立直至凋亡;

第二种,在癌肝细胞对立前期,动量将急带电先为向对立肝细胞臀部,损坏癌肝细胞结构,终于特剧肝动脉硬化。

这两种终于特剧的结果就是癌肝细胞只能较长整整对立,然后肝细胞膜就麦芽糖遇害(这是肝动脉硬化的一个标识特征)。

▲对立没法完成,癌肝细胞麦芽糖、破裂,遇害

动物肝细胞有丝对立全步骤,布源:Wikipedia

其之前有两个该集至为极为重要:之前期和后期(即上布的第三、第四之前)。这两个该集是复合体(黑色圆圈)最模糊也最易于损坏的之前,源自动植物的低剂量本品吲哚和TTFields都着眼于损坏复合体,特剧肝细胞对立只能较长整整来进行(尽管二者起发挥作用的整整点不尽相同);

上布绿色大部分就是复合体了(布源:Wikipedia)

除此之外,在最后一个之前,因为不强的动量主要集之前在癌肝细胞的对立沟处,TTFields可引发肝细胞内物质向之前间聚集,终于使癌肝细胞崩溃;

卡尔森等人在2004年刊发分析TTFields的首篇博士论文时作成的理论布:布B表示引发癌肝细胞内的肝细胞质和后含物发生急电泳的1]相似之处。

特定表达式的交变动量(1]之内1~3V/cm,较低频领军之内100kHz~300kHz)只对对立较快的癌肝细胞起发挥作用,而对较长整整肝细胞无害。

大家可能但会担心,较长整整肝细胞也但会有丝对立,那动量诊断但会不但会对较长整整肝细胞有太大的损伤?

肝细胞的急测量仪器性质与较长整整肝细胞并不相同。与较长整整肝细胞比起,肝细胞不具备相对较较低的急测量仪器性质(导急电性和急电容领军)。因此,与较长整整肝细胞比起,肝细胞实质上动量相对极其敏感。有丝对立步骤之前细胞器大型活动可以导致较低急电位,因此在肝细胞对立时肝细胞实质上动量的重排极其特别是在,极其不具备损坏性。动量治诊断设置了足够来得较低其之前心和来得较低较低频领军的动量,在有丝对立步骤之前只受到影响肝细胞。

分析人员便在试管之前检验了他们的想法。对20种并不相同的癌肝细胞来进行实验后,他们发现这种动量对所有的癌肝细胞都能作用诱发的发挥作用。来得极为重要的是,这些治诊断动量对对立极快的较长整整肝细胞近乎没有人受到影响!

史无前例!动量诊断让六大实质腺存活领军索性大幅提较低!

2004年,首篇TTFields的主题博士论文刊发,2007年,TTFields即已通过欧盟CEGMP;到2011年4年末,英美两国FDA首肯TTFields可用复发粘液母肝细胞腺的治诊断;2015年10年末,有利于被FDA首肯可用新近治疗粘液母肝细胞腺的治诊断——各国精细化工监管部门对TTFields算是大开方便之门。

动量诊断自初版以来就给与了医护界的较广关注,不仅有是因为其理论前所尚未闻,还因为这样一种天方夜谭般的新科技并不是大忽悠,而是凭着一轮又一轮真实有效领军的振奋人心的化疗车有效领军领军,给与了英美两国FDA的首肯转至诊断运用于。

在此之前动量诊断已被FDA首肯可用:

1.治诊断只能摘除,连续性中晚期或重新近分配性恶性间皮腺(MPM)的病变,可与培美曲拉和铬类低剂量同时可用。

2.可用表征证实的多形性粘液母肝细胞腺(GBM)的幼小病变(22岁或以上)。

3.为首替莫唑胺可用新近治疗的粘液母肝细胞腺的病变的治诊断。

4.对于拒绝接倍受化学诊断后原发性粘液腺,可实质上拒绝接倍受动量诊断。

这种全新近的诊断之所以被誉为是史无前例的,是因为这种诊断不仅有确保有效领军,其契合的抗病毒理论来得是适可用所有的实质。在此之前,分析人员打算积极的对少见的实质腺积极开展化疗车,其之前之外存留领军和遇害领军最较低的非小肝细胞前列腺癌,非小肝细胞前列腺癌脑组织重新近分配,乳腺癌已积极开展三期化疗车,乳癌已完成二期化疗车,刚转至三期试验车,肺癌打算来进行二期试验车。这些结核病都现在取得了非常振奋人心的诊断回信息。

Novocure揭晓了Optune的适应症研发进度。是从:Novocure正式资讯

近期的分析还标示显现出动量还能使自体治诊断增效!文章将要刊发在Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6.上。

一,脑组织腺:五年存活领军放6倍!(已获FDA首肯)

动量诊断是一种来得较低较低频领军,来得较低其之前心的动量新科技,它但会精准的损坏属于快速对立期的癌肝细胞,尤其是粘液腺,这是一类对立异常随之的。

在近期揭晓的诊断回信息标示显现出,为时5年的随访之前,无论状况,年龄,性别角色以及个数,动量诊断特低剂量分组生命周期来得长。五年存活领军将近13%,低剂量分组仅有为5%。

来得极为重要的是,动量治诊断表现显现出的效用与依从性众所周知,当病变每天穿著将近22两星期,五年存活领军可改善至29.3%,近乎是实质上可用替莫唑胺五年总存活领军的6倍!并且,这种治诊断方法近乎没有人放低剂量带来的副发挥作用,最少见的就是急导线片触及各部位的肿胀。

动量诊断被叫做是脑组织腺治诊断的转捩点!这是十多年来第一次,显现显现出了一种非有效领军地诊断,都能特别是在的提较低脑组织质母肝细胞腺病变的生存期!动量治诊断至少在十年内是粘液母肝细胞腺治诊断的最大跃进。这项分析结果刊发在JAMA年末刊上。

TTFields以破竹之势给与宣称,并在2013年写入英美两国国立综合结核病在线(NCCN)的《结核病诊疗诊断概念化读物》时,之外研究员、病人及家属都反驳激情不较低,来得有对实验步骤和终于结果还有些许歧见。

这篇有约29名作者为首所作的分析,将695名倍受试者涵盖两分组,一分组可用默沙东仿制的突变表达药替莫唑胺(TMZ)低剂量,另一分组可用替莫唑胺+动量治诊断(TMZ+TTFields)为首为首诊断。试验车结果标示显现出,TTFields与低剂量的为首可用效用,比非典型低剂量延展了近5个年末的生存期。

到2018年,新近版的NCCN读物已将动量治诊断认定1类先为荐。这意味着,脑组织粘液腺病变可以在手术之前,通过“常规化学疗法+同步和辅助TMZ 低剂量+动量治诊断”延展生命周期。

二,间皮腺:50%以上病变生存一年以上!(已获FDA首肯)

英美两国整整2019年5年末23日,FDA首肯了动量诊断(NovoTTF-100L系统设计)

与培美曲拉和铬类低剂量为首可用必定摘除,连续性中晚期或重新近分配性恶性胸膜间皮腺(MPM)病变的主力治诊断,这是15年来恶性间皮腺病变获批的首个诊断!

对于这种核战性疾病来说,这是史无前例的极大跃进。这种十分相像,与触及石棉有关,间皮腺病变的HRS非常输,在大部分数报道的分析之前,之前位总生存期约为12个年末。在此之前只有10%到20%的病变可以手术摘除,而15年来,只能手术的病变只有一个选项,培美曲拉特顺铬是FDA首肯的只能摘除病变的唯一诊断。没有人突变表达药,也没有人自体抗病毒可以用。

此次获批是基于一项前瞻性先为拉试验车的结果,S为STELLAR,其之前拒绝接倍受动量诊断(TTF)特低剂量的只能摘除,连续性中晚期或重新近分配性恶性胸膜间皮腺(MPM)病变的不等总生存期(OS)大幅提较低了18.2个年末!其之前:

53名上皮样MPM病变的不等总生存期来得长,大幅提较低了21.2个年末;

可用动量特低剂量的病变之前有将近一半(62名)病变在一年内仅仅存留;

72名病变的CT打印标示显现出性疾病控制领军为97%,其之前40%的病变有大部分重排,57%的病变复发保持稳定,3%的病变复发的发展。之前位无的发展生存期为7.6个年末。

除了治果,这种诊断最大的压倒性在于近乎没有人副发挥作用,大家都想到,不管是化学疗法低剂量,还是近年来相当精准的突变表达和自体治诊断,都有着相当严重的副发挥作用,而动量诊断由于契合的抗病毒理论,在现在揭晓的各大化疗车回信息之前,还没有人显现显现出过之外不当事件真相。系数得注意副发挥作用是毛发诱发。

三,前列腺癌:无的发展生存期延展一倍!

巴塞尔温特布医院结核病之前心的药学学室主任Miklos Pless在2010年欧洲各国药学协但会(ESMO)上刊发了极为重要回信息:在巴塞尔的四个之前心来进行一项先为拉二期诊断分析,雇用了42名中风连续性中晚期和重新近分配性的NSCLC(IIIb-IV期)病变,这些病变先前低剂量收场,每天拒绝接倍受TTF治诊断12个两星期,并为首可用培美曲拉(爱宁达,礼来东洋公司),直到复发恶化。

结果标示显现出:

拒绝接倍受TTF为首培美曲拉治诊断分组比起实质上培美曲拉治诊断不等存留整整为13.8 vs 8.3个年末;

为首治诊断一年存活领军为57%,实质上培美曲拉治诊断只有30%;

当TTF为首培美曲拉治诊断,无的发展的存留整整上升了一倍多,大幅提较低了22-28周,实质上培美曲拉治诊断仅有为12周!

唯一报告的TTF治诊断不当重排是在治诊断位所致到之前度的毛发诱发。

在此之前,前列腺癌动量诊断的三期化疗车([ LUNAR试验车 ]-NCT02973789)现在同月积极开展,借以飞行测试动量诊断(TTFields)与自体检查点抗病毒或多北吲哚为首可用非小肝细胞前列腺癌(NSCLC)病变的三线治诊断的确保性和系统设计性。该试验车预期雇用534名病变,在此之前打算欧洲各国、英美两国和纽北兰多个之前心雇用病变,想了解雇用详情的病变可以致急电全球医生网药学部(400-666-7998)。

四,乳腺癌:无的发展生存期放两倍!

中晚期乳腺癌是一种很难治诊断的结核病,在所有结核病类型之前存活领军最来得较低,近期统计的五年存活领军之前仅有为9%,中晚期性疾病病变的存活领军来得较低于2%。性疾病前期病变的不等生存期只有2个年末。尤其是如果病变主力治诊断耐药后,三线和线或治诊断的效用不仅有不好,并且很少有病变能耐倍受标准化剂量的治诊断,诊断之前亟需新近的治诊断建议。

PANOVA试验车是一项前瞻性的先为拉分析,飞行测试动量诊断对中晚期乳腺癌病变的更进一步,确保性和更进一步,这些病变的只能通过手术摘除,并且在先前尚未拒绝接倍受低剂量或放射治诊断。

该试验车纳入了40例中晚期乳腺癌病变,其之前20例拒绝接倍受动量诊断特吉北他之前洲,20例拒绝接倍受了动量诊断特吉北他之前洲和nab-吲哚。主要终点是确保性。次要终点之外无的发展生存期和总生存期。

动量诊断+吉北他之前洲治诊断的中晚期乳腺癌病变之前位无的发展生存期为8.3个年末,之前位总生存期为14.9个年末,在吉北他之前洲的历史对照之前,分别为3.7个年末和6.7个年末,除此以外延展两倍以上。

动量诊断+吉北他之前洲和nab-吲哚分组,无的发展生存期和一年存活领军除此以外是吉北他之前洲+nab-吲哚治诊断的历史对照分组的两倍以上。

动量诊断+吉北他之前洲+nab-吲哚治诊断的中晚期乳腺癌病变的之前位无的发展生存期为12.7个年末(95%CI 5.4,NA),而nab-吲哚+吉北他之前洲的历史对照分组为5.5个年末。

动量诊断+吉北他之前洲+nab-吲哚治诊断的病变一年存活领军为72%,比起之下,吉北他之前洲+nab-paclitaxel历史对照分组为35%。

在此之前,乳腺癌动量诊断的三期化疗车([PANOVA-3试验车 ]-NCT03377491)现在同月积极开展,该试验车预期雇用600名病变。

五,乳癌:无的发展存活领军放两倍!

乳癌是女性生殖器官少见的恶性,近几年来它的存留领军也来得为较低,而且卵巢由于前方特殊,在躯干来得为有旧的之外,因此往往发现的时候现在是中晚期,癌肝细胞扩散到了躯干其他器官,治愈紧紧来得为困难。

在一项International前瞻性的二期诊断研究(SINNOVATE)之前,分析治诊断动量(缘由原叫做“TTFields”)在混合每周一次吲哚时对于原发性乳癌的。对30名病变的分析结果标示显现出:拒绝接倍受动量治诊断(TTFields)混合吲哚治诊断的病变无的发展存留领军是每周仅有服用吲哚治诊断病变的两倍多!分别为8.9个年末和3.9个年末。

在此之前尚尚未发现相当严重不当事件真相,仅有两例病变显现显现出相当严重毛发过敏。此外,拒绝接倍受了动量治诊断的病变,一年后的总存活领军为61% !

在此之前,乳癌动量诊断的三期化疗车([INNOVATE-3试验车 ]- NCT03940196)现在同月积极开展,该试验车预期雇用540名病变,拒绝接倍受每周一次吲哚或每周一次吲哚为首整至200kHz的动量诊断直到复发的发展。

六,结核病:初显实效!

在一项对并不相同较低频领军的动量对结核病的发挥作用分析之前,共为28名中晚期结核病病变给予治诊断,其之前6名病变有一位仅仅缓和(n = 1),1位大部分缓和(n = 1)或4名病变持续保持稳定(n = 4)。

其之前一位中风乳癌并伴有较广膀胱重新近分配中晚期病变,在拒绝接倍受多种建议低剂量后,复发仅仅的发展,病变拒绝接倍受了动量诊断为首贝伐单抗,CA 125水平从2140降至540。病变治诊断开始后50.5个年末,复发仅仅保持稳定且无症状。

另一名中风甲状腺素难治性结核病病变重新近分配至肾上腺和骨,拒绝接倍受动量治诊断显现显现出持续11个年末的仅仅重排。

一名中风甲状腺素难治性结核病重新近分配至肝和骨骼的病变的大部分重排,持续13.5个年末。

动量治诊断有渐进创口的结核病时,肉眼可见的“溶解”及较长整整肝细胞日后生步骤。布片标示显现出在短短一个年末内就显现显现出了肝细胞的损坏,然而较长整整肝细胞日后生却要依赖遇害肝细胞的移除及吸收,较长整整情况下,可能需要数年整整。

动量“溶解”肝细胞,较长整整肝细胞日后生

A.治诊断初始 B. 治诊断2年末后 C. 治诊断3年末后 D. 治诊断4年末后 E. 治诊断5年末后 F. 治诊断2年后

对比传统习俗放低剂量,动量有哪些契合的压倒性?

动量诊断的契合理论凸显显现出它对癌肝细胞有特殊的装甲车辆效用:

可治诊断有旧层

动量诊断非一维在治诊断区域内,遮盖全部治诊断各部位的几何椭圆形,换能器一分组间并不震荡,因此可可用治诊断位于最有旧处的。

高效领军治诊断

由于动量不不具备半衰期,因此动量在治诊断步骤之前促使递送。

精准突变表达迫使癌肝细胞对立

动量可以选项性的抑制导致较低急带电物质的属于快速一次性对立期的癌肝细胞,特剧其转至肝细胞自杀程序式遇害,而对于静止期及对立期的人体较长整整肝细胞无明显受到影响。

确保无创,近乎没有人副发挥作用

迄今为止,由于动量诊断对较长整整肝细胞对立没有人受到影响,暂尚未报道动量治诊断的之外不当事件真相。系数得注意副发挥作用是毛发诱发。预防思路之外前提的剃须,洁净头皮和频频的来得换急导线药片的前方。当显现显现出毛发问题时,通常可以来得换药片前方或药物抗生素,可用皮质。

刚进发之前国,惠及国际间病变!治诊断动量Optune是一种全新近的治诊断建议。这是一种利用特定动量较低频领军抑制肝细胞对立,诱发激增并使倍受动量受到影响的癌肝动脉硬化的治诊断建议。粘液和人体内分析现在证实,治诊断动量都能通过诱发肝细胞的有丝对立,延缓和逆转多见于。

刚开始,动量诊断仅有在英美两国的几家医院给予转售式治诊断,租金是每天700美金,对于国际间病变来说只能望洋兴叹。

便东洋依据动量的理论研发显现出一种ECCT的治诊断急电源,一套治诊断急电源涵盖帽子和马甲,10万元左右,可带回国仅仅治诊断,但是这种急电源没有人诊断回信息,也没有人被FDA首肯,归属于东洋日后生医护的范畴。

2018年底,动量诊断进发之前国香港,同月拒绝接倍受病变。

之外古文献:

Voloshin T, Kaynan N, Didi S, Porat Y, Shteingauz A, Schneiderman RS, Zeevi E, Munster M, Blat R, Tempel Brami C, Cahal S, Itzhaki A, Giladi M, Kirson ED, Weinberg U, Kinzel A, Palti Y.Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy.Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6. doi: 10.1007/s00262-020-02534-7.

Shteingauz A, Porat Y, Voloshin T, Schneiderman RS, Munster M, Zeevi E, Kaynan N, Gotlib K, Giladi M, Kirson ED, Weinberg U, Kinzel A, Palti Y.AMPK-dependent autophagy upregulation serves as a survival mechanism in response to Tumor Treating Fields (TTFields).Cell Death Dis. 2018 Oct 19;9(11):1074

Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B, Toms S, Idbaih A, Ahluwalia MS, Fink K, Di Meco F, Lieberman F, Zhu JJ, Stragliotto G, Tran D, Brem S, Hottinger A, Kirson ED, Ly-Shahaf G, Weinberg U, Kim CY, Paek SH, Nicholas G, Bruna J, Hirte H, Weller M, Palti Y, Hegi ME, Ram Z.Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial.JAMA. 2017 Dec 19;318(23):2306-2316. doi: 10.1001/jama.2017.18718.

Stupp R, Taillibert S, Kanner AA, Kesari S, Steinberg DM, Toms SA, Taylor LP, Lieberman F, Silvani A, Fink KL, Barnett GH, Zhu JJ, Henson JW, Engelhard HH, Chen TC, Tran DD, Sroubek J, Tran ND, Hottinger AF, Landolfi J, Desai R, Caroli M, Kew Y, Honnorat J, Idbaih A, Kirson ED, Weinberg U, Palti Y, Hegi ME, Ram Z. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial.JAMA. 2015 Dec 15;314(23):2535-43

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